החוכמה הקונבנציונלית על ירידה במשקל היא פשוטה: גירעון קלורי הוא כל מה שצריך כדי להוריד קילוגרמים עודפים, ומיתון צריכת הקלוריות בעתיד היא כל מה שצריך כדי לשמור על המשקל החדש. בעיני חסידי הרעיון, המורכבות האינסופית של הביולוגיה האנושית פועלת כבנק תזונתי אחד גדול. מי שמעלה יותר מדי משקל או מאבד יותר מידי משקל פשוט לא הצליחו לאזן את החשבון התזונתי שלו, אשר ניתן לאיזון על ידי הפחתת מזון שומני או פחמימות.

אנדוקרינולוגים ידעו במשך עשרות שנים כי מדע המשקל הרבה יותר מסובך מאשר גירעונות קלוריים והוצאות אנרגיה. במחקר של מתמודדים לשעבר בתוכניות טלווזיה מסוג "לרדת בגדול" המנסים להשיג את הירידה הגדולה ביותר, מדענים מצאו כי שנים מאוחר יותר, המתחרים לא רק החזירו הרבה או את כל המשקל שהם איבדו במהלך התוכנית, היה להם גם מטבוליזם חלש בהרבה מאשר רוב האנשים הדומים להם מבחינת מבנה גוף. גופם של המתמודדים בעצם "נלחם" במשך שנים על מנת לחזור למשקל הקודם, בניגוד גמור למאמצים ולמשאלות הלב של המתמודדים. איש לא היה בטוח מדוע.

יחד עם צוות חוקרים, אן מרי שמידט, אנדוקרינולוגית מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו יורק, פרצה את המסתורין. במחקר חדש שפורסם לאחרונה, שמידט וצוותה פיתחו מנגנון מולקולרי השולט על עלייה או אובדן משקל בעכברים: מדובר בחלבון המונע את יכולתם של בעלי החיים לשרוף שומן בזמנים של לחץ גופני, כולל בעת דיאטה או אכילת יתר. גילוי זה עשוי לקדם את פתרון התעלומה מדוע כל כך קשה לבני אדם לרדת במשקל, ואפילו קשה יותר לשמור על המשקל החדש.

ב -1992, שמידט בחנה את סיבוכי הסוכרת כאשר היא וצוותה עשו את מה שהיא מכנה תגלית מדהימה: לבני אדם וליונקים אחרים יש חלבון על פני השטח של תאי שומן: קולטן למוצרים סופיים של גליקציה, או RAGE, אשר משחק תפקיד שלא נצפה בעבר במארח של תגובות מטבוליות ודלקתיות של הגוף. בסופו של דבר, התברר כי החלבון נמצא גם ברקמות לא-סדירות, שהציעו כי ל- RAGE יש השלכות הרבה מעבר לגרימת מחלות כרוניות.

המחקר האחרון של שמידט מצא הבדל עצום במשקל בין שתי קבוצות בדיקה: עכברים קונבנציונאליים ועכברים שהמסילה של RAGE נמחקה אצלם. הקבוצה השנייה העלתה 70% פחות משקל מאשר עכברים קונבנציונליים, שמרה על רמות גלוקוז נמוכות יותר, והעכברים הוציאו יותר אנרגיה בזמן שאכלו אותה דיאטה עתירת שומן ועשו את אותה כמות של פעילות גופנית. למעשה גוף העכבר הקונבנציונאלי היה בעל בלמים מטבוליזים, מה שהפך לבלתי אפשרי עבורו לשרוף את אותה כמות האנרגיה כמו העכבר שבוצעה אצלו מחיקה של סליל ה RAGE.

 שמידט מניחה כי RAGE אולי התפתח כדי להגן על היונקים, כולל בני אדם, כאשר לא ניתן היה לצפות מתי תגיע הארוחה הבאה, ולפיכך רצוי להגדיל את היכולת של הגוף לשמור על המשאבים היקרים של המזון שנאכל זה עתה. "עם זאת, בזמן השפע, כאשר אין מחסור בחומרים מזינים, הקולטן עדיין קיים והוא מסוגל להמשיך להפעיל את התפקיד האומלל של אגירת האנרגיה ולא לאפשר לה לצאת", היא מסבירה. זה הגיוני כי הגוף היה מתוכנת לחסוך משאבים כאשר הוא מזהה צורך פוטנציאלי, אבל זה פועל כעת לרעתנו, לפחות בעידן המודרני, כי בני אדם עלולים לחוות את ההאטה המטבולית לאחר כל ארוחה דשנה.

שמידט גם טוענת כי השפעתה של RAGE על דלקת כרונית, כפי שלמדה בעבר, הייתה יעילה יותר לבני אדם כאשר תוחלת החיים שלנו היתה קצרה בהרבה. התגובות היו מגנות על בריאות לטווח קצר, וזה היה כל מה שחשוב. "האורגניזמים האלה לא חיו אחרי גיל רב, ולכן לא נדרשו לשרוד ולהישאר בחיים", אומרת שמידט. תופעות הלוואי המוכרות של RAGE, כגון מחלות דלקתיות כרוניות, עשויות להיות חסרות משמעות לרווחתם של בני אדם שחיו רק עד שנות הארבעים לחייהם.

למרות ששמידט מזהירה שתרגום הממצאים שלה בעכברים לטיפולים לבני אדם יהיה תהליך ארוך וזהיר, היא אופטימית לגבי הפוטנציאל. במחקר החדש שלה, היא גילתה כי היתרונות של שמירה על משקל תקין על ידי הסרת סליל ה RAGE יכולים להיות מועברים לבעלי חיים חדשים פשוט על ידי השתלת כמות קטנה יחסית של רקמת שומן חומה מהעכברים אשר היה מסלול Rage שלהם נמחק, לעכברים קונבנציונליים. זה מבטיח דרכי טיפול חדשניים למדי לחולים עם הפרעות דלקתיות מטבוליות כרוניות.

עם ההכרה כי ממצאי המחקר נמצאו בעכברים ותרגומו של התהליך המדוייק לבני אדם עדיין לא ידוע, אוטלפל, פרופסור ואנדוקרינולוג באוניברסיטת קולומביה, הביע אופטימיות דומה לגבי הממצאים החדשים RAGE. "נתונים אלה הם מעניינים למדי, והם עולים בקנה אחד עם ההשערה כי מגיפת ההשמנה היא בין השאר בשל לחצים אבולוציוניים כדי למנוע רעב בעיתות לחץ בהשגת מזון"

למעשה מציע מחקר זה כי שיטות להפחתת איתות RAGE בשומן עשויות להועיל בעתיד בתהליך הרזיה של בני אדם ושמירה על משקלם התקין"